Исследователи из Медицинской Школы при Калифорнийском Университете в Сан-Диего обнаружили, что белок под названием Сестрин (Sestrin) является естественным ингибитором процессов старения и патологий, связанных со старением. К сожалению, пока это доказано только для плодовой мушки дрозофилы, излюбленного модельного объекта биологов. Тем не менее, у человека также есть белки, аналогичные по своей структуре и биохимическим функциям Сестрину.
Работа была проведена под руководством Михаэля Карина (Michael Karin), профессора из лаборатории Генной Регуляции и Трансдукции Сигнала в Калифорнийском Университете, а ее результаты были опубликованы в мартовском номере авторитетного научного журнала Science.
Сестрины – высоко консервативные низкомолекулярные белки, продуцируемые в клетке в больших количествах в ответ на стресс. Это было известно о них и раньше, но до сегодняшнего дня было неясно, какую функцию они выполняют в клетках. Карин и его группа обнаружили, что Сестрины служат активаторами АМФ-зависимой протеин-киназы (фермента, активируемого аденозин-монофосфатом) AMPK, и ингибиторами белка TOR (Target of Rapamycin – белок, связываемый рапамицином). AMPK и TOR – две протеин-киназы, играющие ключевую роль в метаболических процессах и процессах клеточного старения у многих модельных объектов, включая нематоду Caenorhabditis elegans и плодовую мушку Drosophila melanogaster, а также у млекопитающих.
AMPK активируется в ответ на голодание клетки, которое, как известно, замедляет старение, в то время как TOR начинает работать в клетке в ответ на «переедание», которое, наоборот, ускоряет старение. Активация AMPK ингибирует TOR, а вещества, активирующие AMPK или ингибирующие TOR, могут замедлять старение у различных организмов, в том числе у млекопитающих (как это, например, было показано для рапамицина). Остается неизвестным, каким образом в организме поддерживается баланс активности этих двух протеин-киназ, благодаря чему не происходит преждевременного старения. У млекопитающих Сестрины кодируются сразу тремя разными генами, из-за чего до настоящего времени было крайне сложно определить их физиологические функции.
У плодовой мушки дрозофилы, чьи AMPK и TOR выполняют те же функции, что и у млекопитающих, в геноме присутствует только один ген Сестрина. Применив генноинженерный подход, один из авторов исследования Jun Hee Lee инактивировал этот ген и обнаружил, что, хотя у мух с дефицитом Сестрина и не наблюдалось никаких аномалий развития, у них происходило подавление активности AMPK и повышение активности TOR, в результате чего происходило ускорение старения и развития ассоциированных со старением патологий.
«Интересно, что патологии, вызванные дефицитом Сестрина, включали накопление в клетках триглицеридов, нарушение функционирования системы циркуляции гемолимфы (аналог кровеносной системы более высокоразвитых организмов) и дегенерацию мышц, обнаруживавшуюся у молодых мошек, - говорит Карин, - эти патологии удивительно похожи на те, что сопровождают старение у человека – накопление избыточного веса, сердечная недостаточность и дегенерация мышечной ткани».
В своих экспериментах исследователи показали, что дефицит Сестрина можно скорректировать, добавляя в пищу мошек вещества, активирующие AMPK либо ингибирующие TOR. Также было показано, что гиперактивация TOR приводит к ускорению разрушения мышечной ткани, нарушая процесс автофагии, который необходим для обновления внутриклеточных структур. В процессе автофагии главным образом обновляются митохондрии – органеллы, ответственные за энергетический обмен клетки. В особенности митохондрии важны для мышечных клеток, расходующих большое количество энергии. Когда митохондрии стареют, в нормальной клетке они должны разрушаться, освобождая место для новых. Стареющая митохондрия начинает производить свободные радикалы, которые, накапливаясь в высоких концентрациях, повреждают другие внутриклеточные структуры и разрушают ткани. У мошек с недостатком Сестрина незадолго до начала денегерации мышц в клетках обнаруживалось накопление «старых» митохондрий и свободных радикалов. Этот эффект можно было нивелировать, добавляя в пищу дрозофил витамин Е, антиоксидант, нейтрализующий свободные радикалы.
В дальнейшей работе ученые планируют оценить влияние Сестринов на метаболизм и старение у млекопитающих и выяснить, связаны ли мутации в генах этих белков с некоторыми патологиями, возникающими у людей преклонного возраста. «Возможно, в будущем мы сможем использовать аналоги Сестринов для предотвращения возрастного разрушения тканей и развития таких болезней, как саркопения и болезнь Альцгеймера», говорит профессор Карин.
Исследование было поддержано грантами Национальных Институтов Здоровья США (National Institutes of Health), Программой Поддержки Фундаментальных Исследований (Superfund Basic Research Program) и Американским Обществом борьбы с Раком (American Cancer Society).
