Исследователи из Университета в Умеа (Umea University) (Швеция) смогли показать, что клетки, способные к неограниченному росту, приобретают эту способность путем характерных последовательных изменений экспрессии генов, отвечающих за восстановление поврежденной ДНК и регулирующих рост и гибель клеток. Активация фермента теломеразы, ранее считавшаяся первопричиной приобретения клетками «бессмертия», происходит в более поздний период. Это исследование, опубликованное в апрельском номере журнала Aging cell, было выполнено группой ученых под руководством профессора Гёрана Роoса (Goeran Roos) с кафедры Медицинской Биологии и Патологии. Работа посвящена регуляции длины теломеров хромосом при иммортализации клетки (приобретении способности к неограниченному делению).
Один из типов клеток крови, а именно лимфоциты, культивировали в лабораторных условиях до момента, пока отдельные клетки спонтанно не приобретали способности к неограниченному делению. Обычно в экспериментах исследователи получают иммортализованные клеточные линии при помощи различных генетических манипуляций, однако в данном случае их интересовала именно спонтанная иммортализация. Этот процесс происходит, к примеру, при развитии лейкемии у человека.
Концы хромосом, теломеры, необходимы для поддержания генетической стабильности наших клеток. В нормальных клетках теломеры укорачиваются с каждым последующим делением. Когда теломеры хромосом достигают критически малой длины, наступает так называемый «клеточный кризис», и клетки естественным образом гибнут. В редких случаях клетки переживают этот кризис и становятся иммортализованными. Такие клетки продолжают накапливать генетические мутации и нередко становятся раковыми. В предыдущих исследованиях переход от клеточного кризиса к «вечной жизни» связывался исключительно с аномальной активацией теломеразы – мультисубъединичного белкового комплекса, который способен достраивать теломеры хромосом. Теломераза активна в стволовых, а также раковых клетках, в обычных же соматических (взрослых) клетках организма теломераза инактивируется. Считалось, что все последующие нарушения во взрослых клетках происходят уже после активации теломеразы.
Ранее было показано, что теломераза в клетках активируется до наступления «клеточного кризиса» и помогает клеткам его пережить, однако данное исследование показало, что, напротив, активация теломеразы происходит значительно позже наступления кризиса. Таким образом, пройти стадию кризиса клеткам помогает не теломераза, а нарушение работы ряда других молекулярных механизмов. В клетках подавляется экспрессия генов, чьи продукты активируют теломеразу, и, наоборот, актируются гены, положительно регулирующие синтез теломеразы. Также в иммортализованных клетках наблюдаются ранние многочисленные нарушения в генах, чьи продукты ответственны за восстановление поврежденной ДНК, регуляцию клеточного цикла и физиологическую гибель клеток.
В сущности, в данном исследовании нет принципиально новых данных – о том, в каких именно генах происходят мутации при иммортализации и озлокачествлении клеток, было известно и раньше, однако ученым из Умеа удалось установить точный порядок молекулярных событий, происходящих при этих процессах. С точки зрения поиска новых подходов к терапии рака это исследование представляет собой большую ценность, и может дать толчок последующим работам в данном направлении.
Исследование выполнено в сотрудничестве с Центром Онкологии и Прикладной Фармакологии Университета Глазго (Centre for Oncology and Applied Pharmacology, University of Glasgow), Мемориальным Центром Исследований Рака имени Марии Складовской-Кюри (Maria Skodowska-Curie Memorial Cancer Centre) и Институтом Онкологии в Варшаве (Institute of Oncology, Warsaw).
