Микробы

Открытие в конце 1970-х того факта, что ациклические аналоги нуклеозидов (составляющих ДНК), такие как всем известный ацикловир, способны подавлять репликацию ДНК вируса простого герпеса (ВПГ) в концентрациях, не влияющих на синтез клеточной ДНК, ознаменовало открытие новой эры в противовирусной химиотерапии. Принцип действия ацикловира прост: проникая в зараженные ВПГ клетки, он преобразуется в них вирусным ферментом – тимидинкиназой - в активный метаболит, который затем встраивается в синтезируемую ДНК вируса, блокируя дальнейшее ее образование. Кроме этого, ацикловир ингибирует (подавляет) работу вирусной ДНК-полимеразы. Все это приводит к остановке воспроизводства ВПГ. Высокая избирательность ацикловира обусловлена отсутствием в неинфицированных клетках вирусной тимидинкиназы. Несмотря на то, что на момент открытия причина строгой избирательности ацикловира оказалась неожиданной, это достижение продемонстрировало возможность использования свойств вирусных ферментов для разработки специфичных противовирусных средств. В последствии ацикловир стал успешно применяться для лечения заболеваний, вызываемых ВПГ 1 и 2 типов (ВПГ-1 и ВПГ-2).

Успехи, достигнутые в разработке и применении ацикловира, вдохновили ученых на поиски противоретровирусных лекарств в начале 1980-х годов, когда был обнаружен новый смертельно опасный вирус, вызывающий СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), – вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), называвшийся тогда LAV-1 (lymphadenopathy associated virus type 1 - вирус, ассоциированный с лимфаденопатией 1 типа) или HTLV-III (human T-cell lymphotrophic virus type III - вирус Т-клеточной лимфотрофии человека III типа). Наиболее удачным среди лекарств против ВИЧ, открытых в этот ранний период, оказался азидотимидин (AZT – azidothymidine, zidovudine), выбранный из более 100 аналогов нуклеозидов. Этот препарат был также первым запатентованным средством, одобренным для клинического использования в терапии ВИЧ инфекции. Наподобие ацикловира, азидотимидин способен эффективно блокировать воспроизводство вирусного генома, воздействуя на вирусный фермент – в данном случае на обратную транскриптазу ВИЧ в концентрациях, практически не влияющих на синтез ДНК в нормальных клетках. Геном ВИЧ представлен двунитевой молекулой РНК, а для воспроизводства вируса и встраивания его генетического материала в геном инфицированной клетки необходимо образовать сначала ДНК-копию вирусной РНК. Этот процесс осуществляется с помощью вирусной обратной транскриптазы. Таким образом, блокирование азидотимидином обратной транскриптазы ВИЧ приводит к остановке размножения вируса.

Два основных достижения поздних 1980-х годов - секвенирование генома и открытие методики математического моделирования лекарств на основе знаний о структуре соединений, - способствовали развитию нового подхода к поиску веществ, подавляющих активность вирусных ферментов, - к так называемому рациональному дизайну лекарств. Изучение жизненного цикла ВИЧ в совокупности с данными о последовательности вирусного генома позволило обнаружить необходимый для воспроизводства вируса фермент – аспартиловую протеазу. Методика специфичного моделирования ингибиторов протеаз по принципу пептидомиметиков (соединений, напоминающих белки и содержащих небелковые структурные элементы, например с заменой пептидной связи на неестественную нерасщепляемую связь) открыла в середине 1990-х годов новое направление в разработке лекарств против ВИЧ – ингибиторов протеаз ВИЧ. Успешное применение в клинической практике комбинации новых препаратов с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ознаменовало начало эры высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ или ВАРТ), превратившей ВИЧ инфекцию из смертного приговора в хроническую болезнь.

К сожалению, этот успех не поставил последней точки в истории борьбы с ВИЧ инфекцией, поскольку участились случаи возникновения устойчивости вируса к лекарствам. Возникшая проблема спровоцировала волну интенсивных исследований, направленных на поиск новых соединений, входящих в уже известные классы лекарств, а также на разработку совершенно новых классов лекарств. Поиск новых препаратов против ВИЧ осуществлялся двумя основными способами: скринингом известных веществ и методом рационального дизайна лекарств. Результатом этих исследований стали 24 новых лекарства против ВИЧ, одобренные для клинического применения: 11 из них направлены на ингибирование обратной транскриптазы ВИЧ, 10 – блокируют протеазу ВИЧ, остальные соединения препятствуют закреплению ВИЧ на клеточной поверхности, проникновению вируса в клетки и воздействуют на фермент интегразу ВИЧ.

Тем временем в создании лекарств против других вирусов были достигнуты заметные успехи, во многом благодаря подходам, применявшихся при разработке препаратов против ВИЧ. Так, в начале 1990-х годов методика создания специфичных ингибиторов по принципу структурного подобия (с помощью которого были созданы ингибиторы протеаз ВИЧ) позволила синтезировать ингибиторы нейраминидазы (или сиалидазы – белка вирусной оболочки) вируса гриппа, на которые возлагают большие надежды как на основную фармакологическую защиту от угрожающей пандемии гриппа. Кроме того, вещества и стратегии терапии, разработанные для лечения ВИЧ-инфекции, могут послужить основой для создания аналогичных подходов к лечению других вирусных инфекций, например, вирусного гепатита типа С (ВГС). Несмотря на значительное отличие ВГС от ВИЧ, некоторые классы лекарств, воздействующих на вирусные ферменты (в случае ВГС – на РНК-зависимую РНК-полимеразу и на сериновую протеазу), могут быть скомбинированы для лечения ВГС-инфекции наподобие терапии ВИЧ-инфекции с помощью ингибиторов обратной транскриптазы и аспартиловой протеазы ВИЧ. Необходимо отметить, что, в отличие от терапии ВИЧ-инфекции, при лечении ВГС-инфекции комбинация противовирусных препаратов с иммуномодулирующими интерферонами может обеспечить полное выздоровление.

В настоящее время ВИЧ и ВГС являются основными объектами исследований в области противовирусных средств. Однако не меньшее значение имеет и поиск лекарств против других вирусных инфекций, включая вирус гепатита типа В и вирусы гриппа. Серьезного внимания заслуживает существующая опасность возрождения вируса атипичной пневмонии, вызывающего SARS (severe acute respiratory syndrome - тяжёлый острый респираторный синдром). Существует много тяжелых вирусных заболеваний, которые могут приводить к весьма печальным последствиям. К ним относятся болезни, вызываемые некоторыми респираторными вирусами, вирусом геморрагической лихорадки (вирус Эбола) и вирусом энцефалита (West Nile virus (WNV)- вирусом лихорадки Западного Нила).

Периодически возникающие и уже существующие на данный момент вирусные инфекции вызывают острую необходимость в новых стратегиях терапии вирусных заболеваний. Новые препараты и схемы лечения вирусных инфекций могут быть разработаны при совместных усилиях ученых, занимающихся медицинской химией, и специалистов по биомедицине, с использованием комбинации методов скрининга известных соединений и рационального дизайна лекарств, как наглядно продемонстрировали примеры с открытием и успешным применением ацикловира и ингибиторов протеаз ВИЧ. В заключение следует отметить, что все усилия, направленные на многочисленные попытки сделать методики терапии вирусных заболеваний доступными для всех нуждающихся, оправданы и обоснованы в свете глобальной перспективы сохранения здоровья человечества.