Микроорганизмы:

Микроорганизмы

News image

Термин «микроорганизм» применяется к группе растений и животных микроскопического и субмикроскопического размера. Микр...

Анаэробы клостридии

News image

Клостридии анаэробы – это целый ряд грамположительных облигатных бактерий, живущих и размножающихся исключительно в беск...

Основы вирусологии:

ОСНОВЫ ВИРУСОЛОГИИ. Общие понятия о вирусах

Вирусология — одна из основных биологических наук. Занимается изучением вирусов. Вирусы — это организмы, не способные ...

Вирус полиомиелита

Полиомиелит (polios — серый, myelos — спинной мозг) (детский спинномозговой паралич, спинальный детский паралич, болез...

Кл. Споровики

В этот класс включены паразитические виды простейших. В процессе своего развития имеют стадию так называемой споры, ко...

Авторизация





Противовирусные препараты: три десятилетия спустя

противовирусные препараты: три десятилетия спустя

Открытие в конце 1970-х того факта, что ациклические аналоги нуклеозидов (составляющих ДНК), такие как всем известный ацикловир, способны подавлять репликацию ДНК вируса простого герпеса (ВПГ) в концентрациях, не влияющих на синтез клеточной ДНК, ознаменовало открытие новой эры в противовирусной химиотерапии. Принцип действия ацикловира прост: проникая в зараженные ВПГ клетки, он преобразуется в них вирусным ферментом – тимидинкиназой - в активный метаболит, который затем встраивается в синтезируемую ДНК вируса, блокируя дальнейшее ее образование. Кроме этого, ацикловир ингибирует (подавляет) работу вирусной ДНК-полимеразы. Все это приводит к остановке воспроизводства ВПГ. Высокая избирательность ацикловира обусловлена отсутствием в неинфицированных клетках вирусной тимидинкиназы. Несмотря на то, что на момент открытия причина строгой избирательности ацикловира оказалась неожиданной, это достижение продемонстрировало возможность использования свойств вирусных ферментов для разработки специфичных противовирусных средств. В последствии ацикловир стал успешно применяться для лечения заболеваний, вызываемых ВПГ 1 и 2 типов (ВПГ-1 и ВПГ-2).


Успехи, достигнутые в разработке и применении ацикловира, вдохновили ученых на поиски противоретровирусных лекарств в начале 1980-х годов, когда был обнаружен новый смертельно опасный вирус, вызывающий СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), – вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), называвшийся тогда LAV-1 (lymphadenopathy associated virus type 1 - вирус, ассоциированный с лимфаденопатией 1 типа) или HTLV-III (human T-cell lymphotrophic virus type III - вирус Т-клеточной лимфотрофии человека III типа). Наиболее удачным среди лекарств против ВИЧ, открытых в этот ранний период, оказался азидотимидин (AZT – azidothymidine, zidovudine), выбранный из более 100 аналогов нуклеозидов. Этот препарат был также первым запатентованным средством, одобренным для клинического использования в терапии ВИЧ инфекции. Наподобие ацикловира, азидотимидин способен эффективно блокировать воспроизводство вирусного генома, воздействуя на вирусный фермент – в данном случае на обратную транскриптазу ВИЧ в концентрациях, практически не влияющих на синтез ДНК в нормальных клетках. Геном ВИЧ представлен двунитевой молекулой РНК, а для воспроизводства вируса и встраивания его генетического материала в геном инфицированной клетки необходимо образовать сначала ДНК-копию вирусной РНК. Этот процесс осуществляется с помощью вирусной обратной транскриптазы. Таким образом, блокирование азидотимидином обратной транскриптазы ВИЧ приводит к остановке размножения вируса.


Два основных достижения поздних 1980-х годов - секвенирование генома и открытие методики математического моделирования лекарств на основе знаний о структуре соединений, - способствовали развитию нового подхода к поиску веществ, подавляющих активность вирусных ферментов, - к так называемому рациональному дизайну лекарств. Изучение жизненного цикла ВИЧ в совокупности с данными о последовательности вирусного генома позволило обнаружить необходимый для воспроизводства вируса фермент – аспартиловую протеазу. Методика специфичного моделирования ингибиторов протеаз по принципу пептидомиметиков (соединений, напоминающих белки и содержащих небелковые структурные элементы, например с заменой пептидной связи на неестественную нерасщепляемую связь) открыла в середине 1990-х годов новое направление в разработке лекарств против ВИЧ – ингибиторов протеаз ВИЧ. Успешное применение в клинической практике комбинации новых препаратов с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ознаменовало начало эры высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ или ВАРТ), превратившей ВИЧ инфекцию из смертного приговора в хроническую болезнь.


К сожалению, этот успех не поставил последней точки в истории борьбы с ВИЧ инфекцией, поскольку участились случаи возникновения устойчивости вируса к лекарствам. Возникшая проблема спровоцировала волну интенсивных исследований, направленных на поиск новых соединений, входящих в уже известные классы лекарств, а также на разработку совершенно новых классов лекарств. Поиск новых препаратов против ВИЧ осуществлялся двумя основными способами: скринингом известных веществ и методом рационального дизайна лекарств. Результатом этих исследований стали 24 новых лекарства против ВИЧ, одобренные для клинического применения: 11 из них направлены на ингибирование обратной транскриптазы ВИЧ, 10 – блокируют протеазу ВИЧ, остальные соединения препятствуют закреплению ВИЧ на клеточной поверхности, проникновению вируса в клетки и воздействуют на фермент интегразу ВИЧ.

Тем временем в создании лекарств против других вирусов были достигнуты заметные успехи, во многом благодаря подходам, применявшихся при разработке препаратов против ВИЧ. Так, в начале 1990-х годов методика создания специфичных ингибиторов по принципу структурного подобия (с помощью которого были созданы ингибиторы протеаз ВИЧ) позволила синтезировать ингибиторы нейраминидазы (или сиалидазы – белка вирусной оболочки) вируса гриппа, на которые возлагают большие надежды как на основную фармакологическую защиту от угрожающей пандемии гриппа. Кроме того, вещества и стратегии терапии, разработанные для лечения ВИЧ-инфекции, могут послужить основой для создания аналогичных подходов к лечению других вирусных инфекций, например, вирусного гепатита типа С (ВГС). Несмотря на значительное отличие ВГС от ВИЧ, некоторые классы лекарств, воздействующих на вирусные ферменты (в случае ВГС – на РНК-зависимую РНК-полимеразу и на сериновую протеазу), могут быть скомбинированы для лечения ВГС-инфекции наподобие терапии ВИЧ-инфекции с помощью ингибиторов обратной транскриптазы и аспартиловой протеазы ВИЧ. Необходимо отметить, что, в отличие от терапии ВИЧ-инфекции, при лечении ВГС-инфекции комбинация противовирусных препаратов с иммуномодулирующими интерферонами может обеспечить полное выздоровление.


В настоящее время ВИЧ и ВГС являются основными объектами исследований в области противовирусных средств. Однако не меньшее значение имеет и поиск лекарств против других вирусных инфекций, включая вирус гепатита типа В и вирусы гриппа. Серьезного внимания заслуживает существующая опасность возрождения вируса атипичной пневмонии, вызывающего SARS (severe acute respiratory syndrome - тяжёлый острый респираторный синдром). Существует много тяжелых вирусных заболеваний, которые могут приводить к весьма печальным последствиям. К ним относятся болезни, вызываемые некоторыми респираторными вирусами, вирусом геморрагической лихорадки (вирус Эбола) и вирусом энцефалита (West Nile virus (WNV)- вирусом лихорадки Западного Нила).


Периодически возникающие и уже существующие на данный момент вирусные инфекции вызывают острую необходимость в новых стратегиях терапии вирусных заболеваний. Новые препараты и схемы лечения вирусных инфекций могут быть разработаны при совместных усилиях ученых, занимающихся медицинской химией, и специалистов по биомедицине, с использованием комбинации методов скрининга известных соединений и рационального дизайна лекарств, как наглядно продемонстрировали примеры с открытием и успешным применением ацикловира и ингибиторов протеаз ВИЧ. В заключение следует отметить, что все усилия, направленные на многочисленные попытки сделать методики терапии вирусных заболеваний доступными для всех нуждающихся, оправданы и обоснованы в свете глобальной перспективы сохранения здоровья человечества.




Читайте:


Добавить комментарий


Защитный код
Обновить

Микроорганизмы и человек:

Мойте руки перед едой… но не антибактериальным мылом! (полезные микроорганизмы)

Реклама различных дезинфицирующих средств постоянно пугает нас опасными бактериями, которых нужно уничтожать всеми воз...

Микробы под ногтями

Каждый человек просто обязан следить за чистотой своих рук, если он уважает себя и окружающих. Ученые американского инст...

Механизм работы препаратов

Как действуют химиотерапевтические средства? Наиболее вероятным выглядит предположение, что каждое из антибактериальны...

Купить стрейч пленку для упаковки оптом в спб купить стрейч пленку в спб дешево. . Василий Иванович Чаленко главная страница Чаленко Василий Иванович.

Иммунитет:

Специфический и неспецифический иммунитет

Устойчивость организма к различным вирусам, инфекциям во многом зависит от иммунитета. Именно хорошая иммунная защита на...

Результат борьбы

Миллионы лет борьбы между нами и микробами дали нам сложнейшую иммунную систему. Самое главное в защите против вирусов...

Гамма-глобулины

В 1937 году благодаря появлению электрофоретических методов разделения белков биологи наконец-то обнаружили, с каким к...