Микроорганизмы:

Стрептококк

News image

Стрептококк (лат. Streptococcus) — род шаровидных или овоидных аспорогенных грамположительных хемоорганотрофных факуль...

Лактобактерии ацидофильные

News image

Лактобактерии ацидофильные (лат. Lactobacillus acidophilus) — вид грамположительных анаэробных неспорообразующих бакте...

Основы вирусологии:

Микрофлора воздуха

Микрофлора воздуха зависит от микрофлоры воды и почвы, над которыми расположены слои воздуха. В почве и воде микробы м...

Основные мероприятия в профилактике внутрибопьничных инфекций

Эффективная профилактика внутрибольничных инфекций должна учитывать решение многокомпонентной задачи, которая включает...

Саннтарно-бактериологический контроль методом исследования смывов

  Отбор проб и доставка в лабораторию В практике текущего санитарного надзора за объектами общественного питания, торг...

Авторизация





Смена парадигм регуляции иммунного ответа

смена парадигм регуляции иммунного ответа

В последнее десятилетие исследователи начали собирать воедино данные о молекулярных сигнальных путях, контролирующих иммунные реакции. В последнем номере журнала Cell интернациональная группа ученых сообщила о своем открытии, которое опять переворачивает представления о регуляции иммунного ответа. Результаты их работы показали, что для активации важнейшего транскрипционного фактора NF-kB необходима линейная полипептидная цепь белка убиквитина. Эти знания также могут внести вклад в разработку препаратов, корректирующих работу NF-kB при онкологических заболеваниях, а также иммунодефицитах и аутоиммунных реакциях.


Первой линией защиты организма от бактерий и вирусов является система так называемого врожденного иммунитета. Клетки этой системы – фагоциты (макрофаги) способны идентифицировать чужеродный микроорганизм и активировать каскад реакций, часто заканчивающийся воспалением. Макрофаги продуцируют ряд сигнальных молекул, таких как фактор некроза опухолей (TNF) и интерлейкин-1 (IL-1), которые, попав в кровоток, провоцируют развитие воспаления. Но что происходит после того, как эти молекулы связываются со своими рецепторами на поверхности клетки? Что является основой передачи сигнала от клеточных рецепторов в клеточное ядро?


В течение последнего десятилетия, общая картина постепенно собиралась воедино, и становилось ясно, что основой передачи сигнала внутри клетки являются модификации внутриклеточных белков – добавление к ним фосфатных групп (фосфорилирование), а также присоединение к ним небольшого белка убиквитина (от англ. ubiquitous – вездесущий) – убиквитинилирование. Есть и другие модификации белков, однако в данном случае ключевую роль играют две упомянутые.


Исследователи из Университета Гёте во Франкфурте (Frankfurt's Goethe University), возглавляемые профессором Иваном Диких (Ivan Dikic), начали международный проект, призванный раскрыть роль убиквитинилирования в модификации сигнальных путей, задействованных в инициации иммунного ответа. В проекте участвовали ученые из биотехнологических компаний Photon factory (Цукуба, Япония), MedILS (Сплит, Хорватия) и LMB (Кембриж, Великобритания). Они задались вопросом, каким образом транскрипционный фактор, называемый «нуклеарным фактором каппа-B» (NF-kB), координирует экспрессию генов, необходимую для участия иммунокомпетентной клетки в реакции воспаления. NF-kB активируется ферментом I-каппа-B-киназой (IkappaB-Kinase, IKK), а именно, ее регуляторной субъединицей под названием NEMO.


Вопрос состоял в том, за счет чего именно NEMO активирует NF-kB. Ученые из Франкфурта определили, что один из субдоменов NEMO, а именно белок UBAN, специфически связывается с одной из разновидностей убиквитина. Убиквитин действительно присутствует в клетке всюду и выполняет множество различных функций, участвуя в передаче самых разных молекулярных сигналов. Он может функционировать как одна молекула (моноубиквитин), либо в форме белковых цепей (полиубиквитин).


В статье в Cell Иван Диких и его коллеги сообщают, что NEMO специфически связывается с линейными убиквитиновыми цепями, и это является важнейшим этапом активации NF-kB. Это стало для ученых сюрпризом, поскольку раньше считалось, что для активации NF-kB требуются совершенно иные формы убиквитина. «Это действительно меняет парадигмы, - говорит Иван Диких, - это означает, что современные знания об активации NF-kB и роли в ней линейного убиквитина требуют пересмотра».


Японским коллегам Ивана Диких удалось расшифровать также структуру белка NEMO. Они описали его субдомен UBAN и показали, что этот домен и линейный убиквитин связываются по принципу «ключ-и-замок» (key-and-lock-principle). «Эта работа показывает работу убиквитина на субмолекулярном уровне, и может помочь нам в разработке лекарств, имеющих своей мишенью сигнальный путь от фактора NF-kB», говорит Соичи Вакацуки (Soichi Wakatsuki), руководитель японской группы. Чрезмерная активация NF-kB связана с развитием онкологических и аутоиммунных заболеваний.


Открытие имеет прямое клиническое значение. «Мы счастливы тем, что это фундаментальное научное открытие может объяснить роль мутаций NEMO в развитии таких заболеваний, как эктодермальная дисплазия, сцепленная с Х-хромосомой, и иммунодефициты», поясняет Иван Дикик. Эктодермальная дисплазия – это наследственное заболевание, присутствующее у пяти из десяти тысяч новорожденных. Она выражается в нарушениях формирования кожных покровов – кожа у таких пациентов очень тонкая, с подавленной функцией кожных желез. Иногда эта болезнь также сопровождается иммунодефицитом. Причиной ее служит мутация в гене nemo, в результате чего блокируется активация фактора NF-kB в эпидермальных и иммунных клетках. Возможно, эта болезнь станет первой, на которой сосредоточатся исследователе в попытке найти практическое применение результатам своей работы.




Читайте:


Добавить комментарий


Защитный код
Обновить

Микроорганизмы и человек:

Микроорганизмы в решении онкологических проблем

В желудке и кишечнике, общая длина которых составляет более 7 метров, с участием пищеварительных соков идет переварива...

Человек и микроорганизмы - за кем будущее?

Признавая роль Творца в построении мира, трудно себе представить, чтобы в такой работе ставилась задача создать среди ...

Разочарование антибиотиками

Увеличение количества химиотерапевтических средств и все более широкое внедрение химиотерапии привело к неко­торым раз...

Иммунитет:

Поиски вакцин

Победа над оспой послужила стимулом для поисков средств против других серьезных инфекционных болезней. Однако все усил...

Вакцинация бешенства

Самым выдающимся достижением Пастера стала по­беда над вирусным заболеванием, называемым водобоязнью, или бешенством (...

Результат борьбы

Миллионы лет борьбы между нами и микробами дали нам сложнейшую иммунную систему. Самое главное в защите против вирусов...